Regressão de Cox

Introdução, Análise Uni e Multivariada, Apresentação Gráfica e Descrição
Análise de Dados Ambientais

Luiz Diego Vidal Santos

REGRESSÃO DE COX — INTRODUÇÃO

Modelo de riscos proporcionais de Cox

A regressão de Cox (1972) é o modelo mais utilizado em análise de sobrevida para avaliar o efeito de múltiplas covariáveis sobre o tempo até o evento.

Por que Cox?

O teste log-rank compara grupos, mas não ajusta por confundidores
A regressão de Cox permite a análise multivariada
É um modelo semiparamétrico — não exige especificar a distribuição de \(S(t)\)

O modelo

\[h(t | X) = h_0(t) \cdot \exp(\beta_1 X_1 + \beta_2 X_2 + \ldots + \beta_p X_p)\]

Componentes do modelo

\(h(t | X)\) — risco no tempo \(t\) dado as covariáveis
\(h_0(t)\) — risco basal (baseline hazard), não especificado
\(\beta_i\) — coeficientes das covariáveis
\(\exp(\beta_i)\) — Hazard Ratio (HR) — a medida de efeito!

Pressuposto fundamental: riscos proporcionais

A razão de riscos entre dois grupos é constante ao longo do tempo:

\[\frac{h(t | X=1)}{h(t | X=0)} = \exp(\beta) = \text{constante}\]

Interpretação do Hazard Ratio (HR)

Regras de interpretação

HR = 1 → risco igual entre os grupos
HR < 1 → risco menor no grupo exposto (“proteção”)
HR > 1 → risco maior no grupo exposto (“risco”)

Quantificação

HR < 1: faça 1 − HR
- Ex.: HR = 0,60 → 40% menor risco
HR entre 1 e 2: percentual
- Ex.: HR = 1,35 → 35% maior risco
HR ≥ 2: múltiplos
- Ex.: HR = 2,80 → 2,8× maior risco

Atenção à nomenclatura!

Modelo	Exp(B)
Logística	OR (Odds Ratio)
Poisson	IRR (Incidence Rate Ratio)
Poisson Robusta	RP (Razão de Prevalência)
Cox	HR (Hazard Ratio)

O HR expressa a razão de riscos instantâneos entre os grupos, não razão de chances ou de incidência.

Exemplo

HR = 2,15 (IC 95%: 1,42–3,26; p < 0,001)

“O risco de óbito foi 2,15 vezes maior no grupo exposto (HR = 2,15; IC 95%: 1,42–3,26).”

REGRESSÃO DE COX — PRÁTICA

Análise univariada e multivariada

Estratégia de análise

Análise univariada (bruta)
- Testar cada covariável individualmente
- Identificar candidatas com p < 0,20 (ou a priori)
Análise multivariada (ajustada)
- Incluir covariáveis selecionadas
- Modelo final: variáveis com p < 0,05

No SPSS

Analisar → Sobrevivência → Regressão de Cox

Tempo: variável de tempo
Status: variável de evento (definir o valor do evento)
Covariáveis: preditores

No R

library(survival)

# Univariada
cox_uni <- coxph(Surv(tempo, status) ~ pred1,
                 data = dados)
summary(cox_uni)

# Multivariada
cox_multi <- coxph(
  Surv(tempo, status) ~ pred1 + pred2 + pred3,
  data = dados)
summary(cox_multi)

# HR e IC 95%
exp(coef(cox_multi))
exp(confint(cox_multi))

Saídas essenciais:

HR (Exp(B)), IC 95%, p-valor
Teste de verossimilhança global
Concordância (c-statistic)

Verificação dos pressupostos

Riscos proporcionais

O pressuposto central é que o HR é constante ao longo do tempo.

Como testar:

Resíduos de Schoenfeld
- Teste global e por variável
- p > 0,05 → pressuposto atendido
Gráfico log(-log)
- Curvas paralelas → riscos proporcionais

No R

# Teste de Schoenfeld
cox.zph(cox_multi)
plot(cox.zph(cox_multi))

Resíduos de Schoenfeld — linhas suavizadas devem ser horizontais

Diagnósticos adicionais

Se o pressuposto for violado:

Estratificar pelo fator que viola → strata()
Incluir interação com o tempo
Considerar modelos de riscos não proporcionais (modelos flexíveis)

Outros diagnósticos

Diagnóstico	Finalidade
Resíduos de Martingale	Forma funcional das covariáveis
Resíduos de Deviance	Observações influentes
dfbeta	Influência de cada observação nos β
Concordância (c)	Capacidade preditiva (0,5–1,0)

APRESENTAÇÃO GRÁFICA

Curvas ajustadas e Forest Plot

Curvas de sobrevida ajustadas

No R:

library(survminer)
ggadjustedcurves(cox_multi,
                 variable = "grupo",
                 data = dados)

Forest Plot

Representação visual dos HR e IC 95% de cada variável:

ggforest(cox_multi, data = dados)

Forest Plot — HR e IC 95% de cada variável do modelo de Cox multivariado

REGRESSÃO DE COX — DESCRIÇÃO

Como reportar

Modelo de descrição para artigos/relatórios

“Para identificar fatores associados ao tempo até [evento], utilizou-se o modelo de riscos proporcionais de Cox. Inicialmente, conduziu-se análise univariada para cada covariável. As variáveis com p < 0,20 na análise univariada foram incluídas no modelo multivariado. O pressuposto de riscos proporcionais foi verificado pelo teste de resíduos de Schoenfeld (p > 0,05 para todas as variáveis). Os resultados foram expressos por meio do Hazard Ratio (HR) com intervalos de confiança de 95%. O nível de significância adotado foi de 5%.”

Estrutura do relatório

Seção	O que incluir
Método	Cox, estratégia de seleção, verificação de pressupostos, software
Resultados	Tabela com HR bruto e ajustado, IC 95%, p-valor
Figuras	Kaplan-Meier + Forest Plot
Tabela	Variável, HR bruto (IC; p), HR ajustado (IC; p)